关于中药复方制剂均一化研究及制剂中药用物质的探讨
企业动态
时间：2023-04-20
中药制剂沿用了汤剂以饮片投料、保持每日用饮片量一致的生产方式，具有便于携带、服用、贮藏等特点。临床汤剂是小规模个性化定制，以满足个体用药需求为目的；而中药制剂是商业化生产，以满足群体用药需求为目标。二者在药品的质量要求方面有所不同。由于不同批次饮片的质量不同，相应汤剂的质量波动在所难免；而中药制剂作为商业化产品，其质量波动则需控制在一定范围内，为保证药品的安全、有效提供稳定的物质基础。
长期以来，中药复方制剂大多以饮片为原料直接制成制剂，不同批次中药饮片的质量差异必然会在相应批次的中药复方制剂中体现。尽管日用理论饮片量一致，但日用有效成分、浸出物等的量可能存在较大差异，并可能因此影响不同批次中药制剂的安全性及有效性。不同批次中药制剂的质量波动较大已成为行业的一大痛点，也是影响中药高质量发展的瓶颈问题。2020年11月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《中药均一化研究技术指导原则（试行）》（以下简称指导原则），为减少不同批次中药制剂的质量波动提供了新的思路和方法[1]。但是，由于均一化投料方式与传统中药生产方式不同，生产企业在质控理念、前期准备、质量要求、风险管理等方面仍存在一些问题与困惑，影响均一化投料在中药复方制剂生产中的推广应用。
1.1 均一化的研究背景
如何以质量波动较大的天然产物为原料生产出质量稳定的产品，是多个行业面临的共同问题。如水泥生产过程中的预均化和均化过程，对保证终产品性能的稳定至关重要[2]。白酒行业的勾兑环节是统一口味、协调香度从而平衡酒体必不可少的步骤[3]。此外，烟草、茶叶加工等领域也采用对原料进行均一化处理的方法[4-5]。对于以天然产物为原料的产业而言，均一化投料是减少终产品不同批次间质量差异的有效方法，具有重要的现实意义。
1.2 减少质量差异的路径
中药制剂的质量波动主要源自3个方面：（1）不同批次处方药味的质量差异；（2）生产过程中工艺、设备等的影响；（3）贮藏过程中包装及贮藏条件的影响。如严格按照《药品生产质量管理规范》《药品经营质量管理规范》的要求进行药品生产及贮藏，则由生产过程中工艺、设备及贮藏条件导致的质量差异可得到有效控制，而如何减少投料用处方药味的质量波动成为研究的重点。
中药制剂的处方药味大多为饮片。降低饮片的质量波动主要有以下路径：（1）选择质量差异较小的饮片投料；（2）加强过程控制，生产过程中动态感知物料质量信息并反馈性调整工艺参数以抵消饮片质量波动的影响；（3）处方药味均一化处理。
饮片主要源自天然动植物，保证不同批饮片质量稳定的难度较大。随着中药生产过程控制智能化水平的提高，可动态感知物料的质量信息，并进行相应的反馈调整。如王晓宇[6]通过利用提取过程的定量校正模型对中药制药过程的工艺参数进行调整，有效减少原料质量差异对提取液质量的影响。但工艺参数调整有一定局限性：（1）调整范围有限，如饮片的质量差异大于工艺参数调整能够纠偏的范围，则不适用；（2）同步调整困难，当多个质量指标的波动趋势不同时，通过工艺参数调整难以同时纠正多个指标的偏差；（3）需要依法合规，工艺参数只能在核准的生产工艺规定的范围内调整。而均一化投料是根据制剂的质量目标及质量传递规律，利用不同批次饮片或提取物的质量差异取长补短，减少中药制剂的批间质量差异。均一化投料有其合理性。
1.3 均一化的内涵
指导原则明确“均一化”是指为减少中药制剂批间质量波动并达到预期质量目标，在不改变投料量的前提下，对不同批次的具有一定质量波动的合格处方药味，采用适当方法投料的措施[1]。
饮片的均一化处理可理解为以多批质量合格的饮片为对象，达到投料饮片预期质量要求的目标，根据不同批次饮片的质量差异计算出多个批次饮片需取用的比例，并按比例组成新批次饮片供投料用的过程。均一化处理后，新批次饮片的投料量不变，质量差异减少，可为减少中药制剂批间质量波动并达到预期质量目标提供稳定的原料。饮片均一化处理主要解决因处方饮片的质量差异较大而导致的中药制剂质量波动大的问题。
1.4 我国的相关研究现状
长期以来，我国中药工作者为降低不同批次中药复方制剂的质量波动进行了积极探索。金樟照等[7]利用中药原料勾兑法提高了中药注射液指纹图谱的相似度。刘永锁等[8]采用非线性最小二乘法拟合计算中药材提取物的勾兑系数，稳定相应成分的含量。瞿海斌等[9]采用非线性规划法，以指纹图谱相似度和多指标成分含量的相对偏差为指标，以逐步二次规划求得最优混合比例，发现应用混合优化方法可提高不同批次中药质量的一致性。杨辉华等[10]采用线性和非线性优化法获取多批板蓝根药材的适当比例后混批投料，减少了指纹图谱峰面积的波动。王彬等[11]基于高效液相色谱指纹图谱将相似度差异较大的多批淫羊藿药材进行勾兑，发现药材与道地药材的相似度评价结果明显提高。孙国祥等[12]发现以双定性双定量相似度理论为基础的混批勾兑技术能够消除药材、制剂或其提取物中间体的批间化学成分数量、分布比例和含量差异，可从宏观角度准确有效地控制中药材、提取物、中间体和制剂质量。基于此，笔者曾建议对单煎与混煎疗效无明显影响的中药复方新药，采用提取物混批勾兑投料的方式；而对适合群药混煎者则采用多批饮片调配等方式，通过对多批饮片混合调配提高不同批次中药新药质量的稳定性与均一性[13]。杨铭等[14]采用遗传算法求得勾兑系数，对多批次秦皮提取液进行混批勾兑，其质量得到明显改善。梅新路等[15]采用逐步代入法勾兑控制中药饮片的质量稳定性，表明不同批次饮片指标成分含量的相对标准偏差降低、指纹图谱相似度提高。殷文静等[16]以黄芪中的毛蕊异黄酮葡萄糖苷和毛蕊异黄酮为指标成分，采用药材勾兑计算器进行勾兑，可使指标成分含量与勾兑目标的相对标准偏差降低和指纹图谱相似度趋于一致；此外，通过原料勾兑可显著降低前列舒乐胶囊中朝藿定C、淫羊藿苷的含量差异[17]。
1.5 国外相关研究及要求
国外植物药的生产也面临如何减少制剂批间质量差异的问题。美国食品药品监督管理局要求应保证不同批次植物药质量的一致性。如批准上市的Veregen，其III期临床试验用样品均为多批合格提取物混批生产的制剂[18]。由于茶叶中儿茶素类成分的含量有一定差异，而Veregen质量标准中规定儿茶素类成分的含量限度范围，直接以茶叶提取物投料难以符合要求，采用提取物勾兑投料成为保证不同批次药品质量稳定的重要方式。
欧洲药品管理局相关指导原则明确：标准化的草药药材及标准化的草药中间体，应明确其用量范围，并通过添加辅料或混批，使已知有效成分的量一致[19]。量化的草药药材及草药中间体，应明确其用量，并通过添加辅料或混批，使活性成分的量在一定范围内。
世界卫生组织允许将不同批的药材混合或将不同批的草药中间体混合，混合过程必须详细记录以便于追溯。应控制和记录混合过程，必要时对混合批取样检验确认其符合预定标准[20]。不合格批次的草药不可与其他批次混合以获取符合标准的结果。混合前的每个批次都应按预定工艺生产，并分别检验，符合预定标准。
热烈欢迎澳门中药业公会副会长潘炳辉一行莅临湖南润天药业参观调研
2025-11-10
2025年11月7日上午，澳门中药业公会副会长潘炳辉到访湖南润天药业股份有限公司，开展参观调研。公司董事长陈军江，董事长助理陈勇杰等相关负责人全程陪同。